睡眠生理與腦模擬器

睡眠生理機制

在神經科學的領域中,其中一部份學者專注於研究腦與睡眠的關係與機制,現階段對於神經傳導物質以及睡眠的理論部分仍都是採用各種假說,目前廣為接受的學說包含了Sleep Switch、Ascending Arousal System等學說以及其提出的機制,這些機制中提出若干種神經傳導物質以及神經核(nuclei)參與了腦的喚醒以及睡眠活動,並且有許多實驗針對這些神經傳導物質實驗以證實這些物質的確會影響到睡眠/喚醒的變化。

  1. 1.          Ascending Arousal System

Ascending Arousal System主要指一些存在於腦幹(brainstem)、後下視丘(posterior hypothalamus)中若干神經核投射神經傳導物質至各個大腦皮質,促使大腦保持清醒狀態的機制。整個系統中的重要部位包含Thalamus(下視丘)、LDT/PPT、Raphé Nuclei (DR 中縫核)、Locus Coeruleus (LC 藍斑核)、Tuberomammillary Nucleus (TMN)、Ventral tegmental area(VTA)、VLPO等等,這些部位又分別投射了不同的神經傳導物質,這些神經傳導物質對大腦的喚醒扮演了重要的角色。

 

影響睡眠/喚醒系統的神經傳導物質

胺類:Noradrenaline(NA 去甲腎上腺素)、Serotonin(5-HT 血清素)、Histamine(HIST 組織胺)、Dopamine(DA 多巴胺)

膽鹼類:Acetylcholine(Ach乙醯膽鹼)

 

投射路徑表示圖如下

 

Dopamine Pathway:

 

 

 

Orexin

當大腦清醒的時候,參與喚醒系統的神經傳導物質投射作用較活躍(尤其是NA、HIST、5-HT三種),後來有研究者發現這些部位必須維持運作才能讓大腦保持清醒,而維持喚醒系統運作的物質稱作Orexin(或Hypocretin)。

 

投射Orexin的神經元存在於下視丘外側區(lateral hypothalamic area),在喚醒機制中負責將Orexin物質投射至TMN、LC、DR等部位,這些部位經實驗發現具有Orexin物質的受體,接受這個物質後可維持喚醒系統的運作使大腦維持清醒狀態。Orexin投射路徑如下圖:

 

VLPO  (Ven-Trolateral Preoptic nucleus腹外前視核)

當腦進入NREM睡眠時,喚醒系統的活躍度會降低趨近停止,REM時期投射乙醯膽鹼的部位則會開始活躍。影響喚醒狀態並產生睡眠的部位為VLPO,這個部位會釋放出GABA(γ-Aminobutyric acid)以及Galanin兩種物質,GABA與Galanin在大腦中扮演了抑制神經元運作的角色,VLPO活躍時釋放這兩種物質並投射至喚醒系統的各部位使其停止運作,當喚醒系統被抑制到一定程度,大腦便會從清醒狀態轉換至睡眠狀態(NREM)。

VLPO抑制路徑如下:

 

綜合上述神經傳導物質抑制/促進、互相消長的關係,可整理出一張意示圖如下:

 

由於喚醒與睡眠系統是經由互相消長(拮抗),讓睡眠與清醒就像切換開關一樣並且有一套平衡的機制,因此有學者提出了Sleep Switch的理論。

  1. 2.          Sleep Switch

Sleep Switch主要表達的是睡眠/喚醒系統互相抑制以及階段轉換,這些階段轉換時間短,就像正反器(Flip-Flop)一樣,因此這個model也稱作睡眠的Flip-Flop Switch。意示圖如下:

 

整個model包含了喚醒/睡眠促進系統的部位以及神經傳導物質,表示出這些部位與物質之間的抑制/促進關係,並且說明這些狀態在行為上所造成的影響。

階段的轉換必須是在其中一邊活躍(或被抑制)到一定程度後,這個開關才會切換到另外一邊,而且切換過程所需的時間短。即是說一旦達到切換標準,該Switch就會完全偏向另外一邊,不會有停滯中間的情形。這些切換的因素會不斷且穩定地運作,讓兩邊的消長情形達到一個平衡,如果其中某些部份發生病變,將可能導致Switch穩固性降低並使整個機制產生失衡的現象。

例如釋放Orexin的神經元出現問題導致猝睡症,此時Switch會因為失衡而呈現不穩定狀態(睡得快,醒得也快)。

另外,Switch Model會受到更大Scale生理變化的影響,例如Melatonin(褪黑激素,影響晝夜節律的內分泌物質)、睡眠需求累積(疲勞)、藥物等因素都可能影響到Switch的變化以及穩固;當人長期受到這些外在影響,也可能會讓Switch產生失衡,進而造成失眠、嗜睡現象。

 

NREM以及REM各有不同的抑制/促進機制,下圖為兩個Sleep Switch的表示圖:

 

透過本圖可表示神經核區之間的關係,而兩個Switch分別控制了清醒/睡眠、NREM/REM狀態的轉換。

 

腦模擬器

隨著儀器以及技術發展,人類對於人腦的研究已越來越多,欲觸及此研究的領域也越來越廣,其中包含了神經科學、認知科學、資訊學以及心理學,不同的領域發揮自己所具備的技術與學問來對人腦做更深入的研究。其中腦模擬器是資訊領域方面新興的一塊,在國外也提出了一些大型計劃希望能借助超級電腦的運算能力來製作出完整的腦模擬器,其中一個大型企劃是美國衛生研究院所發起的Human Connectome Project,希望能在數年內解開人類大腦的奧秘。

 

人腦與網際網路之比較 

無論是人腦以及網際網路,都是由複雜的網路(Network)所組成;網際網路是由網路元件所組成並且有專屬的架構(OSI Model),而人腦是由更大量神經元所組成,這些神經元組合成不同的神經叢(cluster)與核(nuclei),處理複雜的訊息並影響認知以及外在行為。在架構上根據Scale大小不同可粗略分為解剖架構(Anatomical Structure)、Network Overlay、以及功能性的輸出/行為(Functional Output)。與網際網路不同的是,腦的神經元較傾向於專業分工,而網際網路上的節點可以進行較多功能;但是在網路組成架構上,人腦具有動態改變網路架構以及容錯的能力,會隨著外在因素改變(修復或衰退);而網際網路在實體架構上較難改變,且容錯機制必須仰賴更上層的支援以及配套。

下圖是人腦以及網際網路的詳細比較:

 

 

腦網路可分為三個部分:

1. Thalamocortical Motif

負責視丘(Thalamus)、大腦皮質(Cortex)的聯繫,視丘在本系統中扮演閘道(Gateway的角色),感知訊息輸送至視丘,再從視丘把訊息輸送給大腦皮質相應的功能區。相反地,大腦皮質處理訊息後會將訊息傳給視丘,然後經由視丘傳遞訊息給其他部分。另外,大腦皮質之間也互有聯繫,藉此與視丘構成迴路(reentrant mapping)。

 

2. Polysynaptic Loop Structure

這個部分主要是基底核與運動皮質區以及視丘連結以及其功能為主。基底核調節了視丘以及運動皮質區之間的刺激回饋。路徑方面可分為紋狀體與蒼白球之間抑制性的直接路徑(direct pathway)以及經由外蒼白球及下視丘的興奮性的間接路徑。主要功能為控制肌肉的動作以及張力(收縮/舒張),如果系統受損會產生動作不靈活、肢體僵硬的現象。

3. Diffuse Ascending Projection

本系統中包含了許多神經傳導物質以及部位,包含藍斑核(locus coeruleus)、多巴胺核群(dopaminergic nuclei)、縫核(raphe nucleus)、膽鹼核群(cholinergic nuclei)以及組織胺系統(histamine system)等等,這些組織會分泌神經傳導物質,神經傳導物質的傳遞構成不同的投射路徑,這些神經傳導物質影響大腦運作以及身體的變化,進而影響到人的外在行為。神經傳導物質在運作時維持一個平衡,如果其中一種或多種傳導物質過多或過少都可能導致失衡形況發生,進而產生疾病或不正常的行為(例如阿茲海默症、嗜睡症、猝睡症等)。

 

 

現有的腦模擬器

目前已經有兩個大型企畫專門研究以及製作腦模擬器,分別是IBM C2以及Blue Brain,兩種腦模擬器都是從神經元層次開始構築,並且藉超級電腦的運算能力來支援模擬大量的神經元運作,屬於從底層開始構築的架構(bottom-up)。但是目前這些腦模擬器對於整個大腦並未有完整的定義,包括生理解剖的架構或是功能性區域的定義等等,因此經常被質疑這類的腦模擬器是否能夠模擬出真正的大腦運作,離實際運用還有很長一段距離。

下圖為兩種腦模擬器的比較:

 

 

Related Work

目前本實驗室已針對腦模擬器提出了一個初步的架構,可分為四個層次(如圖):

 1. Brain Connectivity Layer(Physical Layer):

腦模擬器的最底層,由大腦解剖上各個不同區域(元件)以及其之間的連線所組成,組織的觀點是從較大的Scale開始構築(macro),並非從神經元層次開始。實作設計上必須注意元件資料結構、溝通路徑(例如神經傳導物質)以及彈性架構等考量。

2. Processing Layer(Brain Network Layer):

將Connectivity Layer元件根據不同系統區分成不同的作用區域,這個Layer也是目前現有腦模擬器所缺乏的部分,分類可參考Brain Network所定義的三種系統。

3. Causal Layer(Overlay Layer):

腦的各種行為(例如睡眠、認知、學習)被不同的系統所影響(一個至多個),因此必須根據不同行為(Case)將參予活動的系統做不一樣的分類,而這個部分即是負責分類並將不同的行為(Application)對應到正確的Processing Layer。

4. Behavior/Disease Layer (Application Layer):

這一層主要是將腦所造成的行為分類並且能根據時間Scale做排序,每一種行為都有其各自的model在運作;舉例來說,睡眠狀態有分為清醒、NREM以及REM,這些狀態被一個或多個機制影響(例如睡眠Switch model以及Arousal system的喚醒機制),或是阿茲海默症(AD)的大腦衰退機制(Network damage model)等等。這些狀態以及model都是實做在各自的Application Scope內。

 

本實驗室所提出之腦模擬器與現有的IBM C2以及Blue Brain的比較如下:

 

與前兩者不同的是,本實驗室所提出的腦模擬器是從Macro Scale為出發構築,採用Top-Down方式開發,主要以完整模擬大腦元件、系統以及功能為訴求,輸入/輸出的資料較符合實際應用以及觀察的形式。

 

模糊理論 Fuzzy

Fuzzy的基本概念 是將邏輯以0~1的方式表示(傳統邏輯為0或1);模糊理論以及模糊控制使用在各種領域,包含溫度調節、人工智慧以及決策系統等等。在本研究中將採用Rule-based模糊推論系統,訂定推理規則並將神經核區的活性作為input,模糊推論系統將會根據這些數值作推理並改變睡眠指數(Sleepy Index)的數值,當睡眠指數超過一個門檻,將會改變睡眠的狀態。

使用模糊理論的原因在於大腦的睡眠生理機制尚未完全明朗,有些行為的中間機制仍然無法發掘,例如神經傳導物質的門檻以及量化。因此在本研究試著使用模糊理論的方法來表示這個模糊地帶,訂定不同的模糊集合使得實驗結果與目前假設的model作match。而模糊系統本身也具備彈性(可調整),如有新的實驗結果出來,本系統可再加入新的結果或理論 讓模擬效果更接近真實情況。

 

整體系統運作流程如下圖

 

每一個iteration,促進/抑制的系統將會計算每個神經核的活性;計算完畢後將數值傳遞給模糊推論系統。接著推論系統將會根據傳入的素質決定每一次Sleepy Index要增減的量,Sleepy Index到了某個門檻後將促使整個腦進入不同的睡眠階段(清醒/NREM/REM)。

 

最後實作的截圖如下:

 

透過本系統的介面可以看到各種神經核區以及神經傳導物質的量,並且可以觀看3D腦網路模型,讓使用者能更直接、更直覺理解睡眠生理機制的變化。